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【中國科學報】解碼天然免疫“望樓”

時間:2019-10-20 分类:學術動態
最近的熱播劇《長安十二時辰》中,用來傳遞情報的“望樓”引發觀衆興趣。它遍布長安城,用不同形式的格子和鼓聲正確、迅速地給出信息,相當“高科技”。細胞的免疫系統中也有“望樓”存在,被生命科學家們稱爲“信號通路”。每當病毒入侵時,最初收到這一“情報”的蛋白發出信號,向下一個蛋白傳遞,環環相扣,激活天然免疫反應。

最近的熱播劇《長安十二時辰》中,用來傳遞情報的“望樓”引發觀衆興趣。它遍布長安城,用不同形式的格子和鼓聲正確、迅速地給出信息,相當“高科技”。


細胞的免疫系統中也有“望樓”存在,被生命科學家們稱爲“信號通路”。每當病毒入侵時,最初收到這一“情報”的蛋白發出信號,向下一個蛋白傳遞,環環相扣,激活天然免疫反應。


2009年起,在連續三期國家自然科學基金創新研究群體項目資助下,武漢大學副校長、醫學研究院院長、中國科學院院士舒紅兵帶領團隊深耕“細胞抗病毒天然免疫”長達10年,解碼天然免疫信號通路中的重要蛋白和工作機制,取得了豐碩的科研成果,了一批優秀人才。


走進“無人區”


對抗病毒天然免疫,舒紅兵是認真的。


病毒感染機體後,“天然免疫”反應在幾分鍾甚至幾秒鍾內啓動。大約4天後,特異性免疫啓動。上世紀八九十年代,當特異性免疫的難題一一被破解後,天然免疫的“知識星球”仍是一片“無人區”。


“我們想探索天然免疫作爲抵抗病毒的第一道防線,有哪些蛋白在發揮作用、分子機制是什麽。”舒紅兵告訴《中國科學報》。


2005年,剛剛全職回國的舒紅兵就任武漢大學生命科學學院院長,並帶領團隊發現了抗病毒免疫的一座“望樓”——接頭蛋白VISA。該蛋白同期被其他三個研究組報道,分別命名爲MAVS、IPS-1和Cardif。研究在《分子細胞》上發表,被《科學》評爲2005年細胞信號傳導領域最重要的發現之一,論文迄今已被引用超過1200次。


進一步研究發現,在流感、SARS、埃博拉等RNA病毒入侵機體時,病毒的RNA被細胞內受體識別後,接頭蛋白VISA發揮承上啓下的作用,通過信號轉導激活一系列生物化學反應,最終啓動抗病毒免疫反應。


對于抗乙肝病毒、疱疹病毒等DNA病毒天然免疫的“望樓”的研究,舒紅兵和研究人員做了同樣的努力。2008年,他們在《免疫》上發表論文,報告了抗DNA病毒天然免疫信號轉導接頭蛋白MITA的發現。“我們從上百萬數量級的克隆物中篩選,最終找到了MITA。”上述論文的第一作者鍾波告訴《中國科學報》。當時,他師從舒紅兵攻讀博士學位。MITA同時也被美國邁阿密大學的一個研究組獨立發現,他們將其命名爲STING。


抗病毒天然免疫兩座“望樓”的發現,是中國學者在這一國際競爭異常激烈的研究領域中取得的標志性成果。2009年,研究團隊獲得國家自然科學基金創新研究群體項目的資助。“這意味著,未來幾年內,圍繞抗病毒天然免疫的基礎研究工作能夠得到穩定的支持。”舒紅兵感到欣慰。


按計劃,武漢大學生命科學學院教授郭林、章曉聯、郭德銀等骨幹研究人員將分別在病毒與細胞相互作用、蛋白質組學,病毒免疫逃逸和疫苗設計,病毒複制與免疫逃逸等方面開展優勢互補的研究。


十年磨一劍


“還能做什麽?”兩個接頭蛋白發現後,研究人員們開始思考這個大問題。當時,他們分析,抗病毒天然免疫是機體對病毒感染的一種被稱爲“炎症”的保護性反應,但是如果這種反應過強而不被控制,就會引起免疫性疾病。


“我們想知道,接頭蛋白之後的信號轉導中,抗病毒天然免疫和炎症這兩種反應是如何有效啓動、適時終止,又是如何精細調控的。”舒紅兵回憶。


研究團隊下定決心一頭紮進這個領域,和這些難題“死磕”。第一期創新研究群體項目結題後,2012年、2015年,他們又獲得兩期連續資助,成爲目前我國生命科學領域少數獲得連續三期資助的創新研究群體之一。


要弄清楚上述核心科學問題,就必須了解還有哪些信號分子參與了基于接頭蛋白VISA、MITA的信號轉導過程。這些信號分子猶如細胞傳遞“敵人”入侵情報的“密碼”,找到它們並確認它們的工作機制,成爲破解“密碼”的關鍵。


此外,通過小分子或大分子精細操作這些“密碼”有望爲病毒性或免疫性疾病的治療提供思路。菱形樣蛋白酶2(iRhom2)便是其中之一。2016年研究團隊發現,在抗DNA病毒中,iRhom2通過介導MITA的轉運和穩定性,激活免疫反應。


據團隊成員、武漢大學醫學研究院教授李姝介紹,2010年前後,這項研究啓動。“當時,研究大多圍繞抗RNA病毒信號轉導,抗DNA病毒信號轉導還是空白。”她告訴《中國科學報》。很長一段時間裏,研究人員對實驗設計感到迷茫。


團隊根據iRhom2的結構特點和文獻報道大膽猜測iRhom2發揮了類似“腳手架”的作用——這成爲這項研究令人振奮的“eureka”時刻。接下來的實驗證明了“腳手架”猜想:DNA病毒感染宿主後,一方面,iRhom2通過招募轉運相關蛋白TRAPβ到MITA,促進MITA從內質網轉運到核外周微體;另一方面,iRhom2招募去泛素化酶EIF3S5,維持MITA的穩定性,促進其對下遊轉錄因子IRF3的激活。2016年9月,《自然—免疫學》發表了這一發現。


被稱爲“蘇素化”的一種小分子修飾則是一套關鍵的動態“密碼”。研究人員發現,TRIM38和SENP2兩個蛋白能夠催化DNA受體cGAS和接頭蛋白MITA發生蘇素化和去蘇素化修飾,進而調控抗病毒免疫信號轉導。


舒紅兵解釋,一方面,TRIM38在沒有感染的細胞和病毒感染早期的細胞中催化cGAS和MITA的蘇素化修飾。這些修飾導致了cGAS和MITA的蛋白穩定性和激活,從而促進抗病毒天然免疫反應以清除病毒;另一方面,在病毒感染晚期,SENP2介導cGAS和MITA的去蘇素化,導致cGAS和MITA降解,信號通路關閉,進而防止過度的免疫反應。


锌指蛋白ZCCHC3是一种识别病毒核酸的辅助受体,蛋白WDR5在VISA信号复合物的组装中发挥重要作用,蛋白激酶GSK3beta促进激酶TBK1的寡聚化与自身磷酸化,去泛素化酶OTUD4通过去除VISA的泛素化阻止VISA 降解……一项项新发现纷至沓来,距离破解天然免疫“望楼”的密码越来越近。


培養优秀人才的摇篮


“10次中有8次都是沮喪的。”最近,在接受《中國科學報》采訪時,電話那頭的鍾波這樣回憶當年發現MITA蛋白的故事。事實上,通往真理的科學探索之路沒有一條好走。


他在文獻中看到,爲驗證MITA的功能,研究人員通常會以標志著天然免疫啓動的兩個轉錄因子IRF3和NF-kappaB同時激活來確認。但在自己的實驗中,只有IRF3被MITA顯著激活。“是一開始的設想就錯了嗎?是MITA找錯了嗎?”當時,鍾波不知所措,實驗停滯不前。


當年如果故事只進行到這兒,就不會有今天的MITA蛋白——2017年,默沙東公司投入23億美元,只爲尋找有效激活MITA的小分子藥物抗擊腫瘤。


“沒有失敗的實驗,只有失敗的對照。”所幸,面對鍾波遇到的難題,舒紅兵鼓勵他的這句話挽救了整個局面。後來,鍾波反複查閱文獻、仔細開展實驗,最終確認MITA的功能。


“對科學事業的堅持與,是團隊帶給我最重要的動力。”鍾波從英語專業“半路出家”,如今已成長爲病毒免疫學領域的年輕學者。


和鍾波有相同感受和經曆的李姝則十分認同團隊倡導的“努力文化”。“成果是‘掙’來的,不是‘爭’來的。”


作爲這個大家庭裏成長起來的一員,李姝是舒紅兵在武漢大學招收的第一位博士生,今年入選中組部“萬人計劃”青年拔尖人才。多年來,李姝感到團隊成員齊心協力地與科學賽跑,有一種十分“大氣”的氛圍。


在舒紅兵看來,身教重于言傳。多年來,舒紅兵無論行政工作多忙,都堅持親自帶研究生,開組會、修改論文。“我不會讓工作在我手上多耽誤一天。”他告訴《中國科學報》。


他總是來得最早、走得最晚的那一個,節假日也照常工作。學生們看在眼裏、記在心裏,日久天長,整個團隊形成了踏實勤勉的作風。


深自砥砺,笃定前行,在近10年的深耕中,舒紅兵帶領的研究團隊破解天然免疫的密碼,描繪出一幅細致而生動的圖景。


“真正將科研視作自己的事業和生命,可能會累,但不會覺得苦。”舒紅兵說。